一文读懂 黑色素瘤的（从新）辅助治疗

挪威临床审计研究者所的 van Zeijl 近期对胃癌的（取而代之）专门设计外科动手术顺利进行了的系统综述，文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数万人死于胃癌，其发病症百余人仍逐年上升，现在 IIa-c 期和 III 期症形如的 5 年预后共五 55～80% 和 40～78%，IV 期症形如的 1 年预后为 35～62%。对于 I-IIIb 期症形如，动手术仍是外科动手术的基石，但无论如何简化术式，仅仅采用动手术都并不需要必要性提颇高预后，必须借助专门设计外科动手术手段。

的系统靶向外科动手术和自体疗法已被断定理论上，深入研究者检索了从 2000 年 1 同年到 2016 年 3 同年 I 到 III 期可动手术胃癌的的系统性 II/III 期动物模型车，以分析（取而代之）专门设计外科动手术对避险胃癌的。

专门设计外科动手术

专门设计外科动手术的动物模型车主要集中在转回淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年预后 ≤ 50% 的 III 期术后的症形如，一小动物模型车针对避险 II 期症形如或 IV 期症形如。外科动手术方式仅限于解构学疗法、自体外科动手术、巨噬细胞因子、HIV、效 CTLA-4 效体、效 PD-1 效体、BRAF 和 MEK 衍生物（参照图 1）。

图 1 胃癌的系统外科动手术的发展

1． 解构学疗法

尽管解构学反应百余人仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转回性胃癌的标准解构外科动手术方案，中位生存环境为 5.6～11 同年。由于既往研究者样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待必要性研究者。

2． 自体外科动手术

自体疗法是通过激活症形如自体的系统、增强自体；也来对效肺癌，应用于前景很好。由于胃癌是自体原性最强的肺癌之一，近数十年该领域研究者较广， 1995 年巨噬细胞因子 a（IFNa）被批准后应用于于专门设计外科动手术，2011 年开始自体原位衍生物逐渐兴起，这些自体疗法有很低的解构学反应百余人、较短的无病症生存环境（PFS）和总生存环境（OS）。

1) 巨噬细胞因子

IFNa 外科动手术更早胃癌的效果并未取得断定，FDA 批准后 IFNa 应用于于专门设计外科动手术是基于 1995 英国东部协作组的一项随机相异 试验车（RCT），该试验车说明了颇高浓度 IFNa 尽或许延长无复愈演愈烈存（RFS）和 OS，但该研究者的样本量相对较小（n = 280）且研究者说明了药物致癌很强。之后的 RCTs 和其他研究者都最终断定 IFNa 能延长远期无转回生存环境（DMFS）和 OS。

该药物依赖于争议的另一个原因就是其致使的致癌主导作用致使增颇高了症形如的生存环境运动速度。未来会研究者应致力于识别受益于 IFN 外科动手术的亚组人群，以可避免无想得到人群接受不必要的外科动手术。现在发现聚乙二醇（IFN-a-2b）似乎能延长 IIb/III-N1 期和溃疡HG症形如的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在顺利进行或原计划的避险胃癌专门设计外科动手术的 III 期动物模型车

1NCT01502696有的系统T(2-4)bN0M0样本量1200处理过程2年PEG IFN-a 2b相异辨别性研究者往南OS, RFS, QoL, 致癌完全R进行星期20202NCT01274338有的系统

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理过程

1 年伊匹霉素

相异1年颇高浓度重组IFN-a 2b往南

OS, RFS, QoL, 致癌

完全

C

进行星期

2018

3

NCT00636168

有的系统

III

样本量

951

处理过程

3 年伊匹霉素

相异

阿司匹林

往南

OS, RFS, QoL, 致癌

完全

F

进行星期

2015

4

NCT02506153

有的系统

III 或 IV

样本量

1378

处理过程

1 年帕母霉素

相异

1 年颇高浓度重组 IFN-a 2b

往南

OS, RFS, QoL, 致癌

完全

R

进行星期

2020

5NCT02362594有的系统

III

样本量

900

处理过程

1 年帕母霉素

相异

阿司匹林

往南

OS, RFS

完全

R

进行星期

2023

6

NCT02388906

有的系统

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理过程

1 年伊匹霉素和阿司匹林最简单纳武霉素

相异

1 年纳武霉素和阿司匹林最简单伊匹霉素

往南

OS, RFS

完全

C

进行星期

2019

7

NCT01667419

有的系统

III

样本量

475

处理过程

1 年威罗菲尼

相异

阿司匹林

往南

OS, RFS, QoL, 可用性

完全

C

进行星期

2020

8

NCT01682083

有的系统

III

样本量

852

处理过程

1 年达拉菲尼或曲美替尼

相异

阿司匹林

往南

OS, RFS, 可用性

完全

C

进行星期

2018

#

R-招募，C-关闭，F-进行，PEG-聚乙二醇解构，IFN-巨噬细胞因子，

OS-总生存环境，RFS-无复愈演愈烈存，QoL-生存环境外科动手术

2) HIV

胃癌HIV可诱导适度的自体解构学反应以阻止转回。胃癌巨噬细胞表达类似的的系统性效原，最理想的HIV是能包涵所有的系统性效原供效原递呈巨噬细胞（APC）识别并诱导确实的自体；也。早期效原值得注意和诱导的自体抑制相对较弱，此时HIV或许更好地缺更少。

能用继发性巨噬细胞产生的HIV是类似的形体外科动手术，但制备这些HIV耗时较短，这给同种当是HIV的应用于留下了空间。既往动物模型车说明了现在的同种当是HIV的欠佳，有些甚至或许有害，而继发性HIV前景很好，2014 年 Wilgenhof 等能用继发性大脑皮质形如巨噬细胞（DC）外科动手术 III/IV 期术后症形如，6.4 年中位随访期过后有 1/3 症形如无病症生存环境且多达 50% 的症形如生存环境。

3) 效 CTLA-4 效体

巨噬细胞致癌 T 巨噬细胞的系统性效原 4（CTLA-4）是自体原位受体衍生物，CTLA-4 相结合 APC 能抑制 T 巨噬细胞功能性，进而丧失症形如自身的自体解构学反应。伊匹霉素可以抑制 CTLA-4 主导作用，加强 T 巨噬细胞活解构和增殖。临床医师需要疑心伊匹霉素的副主导作用，最少用的不良解构学反应仅限于咳嗽、高血压、内分泌的系统副解构学反应（如垂体机能有所改善、甲形如腺炎等）、白癜风、瘙痒症、皮疹和重度疲劳。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均说明了伊匹霉素明显提颇高 III-IV 期症形如中位 OS，28.5% 的症形如病症症取得了控制。因此欧洲药品管理局（EMA）于 2011 年批准后伊匹霉素应用于于 III 和 IV 期不可动手术胃肺癌形如的外科动手术。现在有数项动物模型车仍在顺利进行，以研究者并不相同浓度伊匹霉素针对并不相同有的系统症形如的。

4) 效 PD-1 效体

自然而然死亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是巨噬细胞颗粒的 T 巨噬细胞共抑制受体。较长时间组织中 PD-1 与其配体 PD-L1 相结合后尽或许抑制过分的自体；也，维持自体耐受。胃癌巨噬细胞表达 PD-L1 尽或许抑制 T 巨噬细胞活解构和增殖，效 PD-1 效体尽或许抑制这一主导作用。

相比伊匹霉素，效 PD-1 效体的副主导作用较更少愈演愈烈但致癌相当，主要的副主导作用仅限于咳嗽、高血压、肝炎甚至肝衰竭、内分泌病症症、肾炎、肾功能性有所改善以及皮疹、瘙痒症等皮肤致癌解构学反应。

2015 年 EMA 批准后效 PD-1 效体纳武霉素和帕母霉素应用于于外科动手术不可动手术的 IIIc 和 IV 期胃癌，同年初 FDA 批准后协同应用于纳武霉素和伊匹霉素外科动手术更早胃癌。研究者断定纳武霉素明显提颇高 BRAF 野生HG症形如的 OS 和 PFS，随后工程技术组织起来了数项的系统性动物模型车比较效 PD-1 效体与效 CTLA-4 效体或 IFNa 的，以及效 PD-1 效体应用于于可动手术更早胃肺癌形如的，现在试验车仍在顺利进行。

5) BRAF 和 MEK 衍生物

将近 50% 的胃肺癌形如依赖于 BRAF 性状，性状与多雨有关。激活的选择性腺苷 BRAF 通过激活丝裂原活解构蛋白腺苷（MAPK）通路在巨噬细胞增殖中发挥重要主导作用，而 MEK 是 MAPK 通路下游的酪氨酸腺苷。

研究者说明了 BRAF 衍生物威罗菲尼和达拉菲尼尽或许适度 III-IV 期 BRAF 性状的症形如产生强烈的；也，但 6～8 同年后症形如会消失耐药和病症症重大突破，这种耐药一小是由于 BRAF 于是又激活或 MEK 性状（参照图 2）。

协同应用于 BRAF 衍生物和 MEK 衍生物尽或许延长 PFS 和 OS，减更少解构学反应百余人。少用的药物副解构学反应仅限于水肿、疲劳、脱发、恶心和咳嗽，BRAF 衍生物还能适度肤损害，如皮疹、光敏、过分角解构，甚至皮肤。

图 2 BRAF 衍生物愈演愈烈耐药的定律

取而代之专门设计外科动手术

取而代之专门设计外科动手术不仅能改善实体的预后，还能提颇高动手术动手术百余人和局部控制百余人，其尽或许通过监测解构学反应和术后病症理顺利进行分析，对取而代之专门设计外科动手术不；也的症形如可以换用更合适的处理过程。避险胃癌的取而代之专门设计外科动手术还处在早期阶段，以自体外科动手术为主，仅限于巨噬细胞因子、效 CTLA-4 效体、效 PD-1 效体、BRAF 和 MEK 衍生物、T-VEC，的系统性动物模型车仍在顺利进行中。

（T-VEC 是一种溶瘤病症毒，2016 年被批准后应用于于外科动手术更早胃癌。T-VEC 尽或许在巨噬细胞中复制并诱导这些巨噬细胞产生粒巨噬细胞-巨噬巨噬细胞集落诱导因子（GM-CSF），当这些巨噬细胞裂解时 GM-CSF 被拘禁。）

小结

（取而代之）专门设计外科动手术在更早胃癌的很好引起了较广的非议，大家都在翘首盼望 III 期动物模型车的验证结果，鉴于后期试验车辨别到的不良意外事件致使影响症形如生活习惯运动速度，在非议 RFS 和 OS 的同时，也要重视生存环境运动速度的分析。

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编辑： 汪宇慧